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En 1.982
Warren y Marshall descubren el Helicobacter Pylori (HP), que ha supuesto
un hito muy importante en la Gastroenterología y enfermedades infecciosas,
con una producción incesante de publicaciones desde que se ha conocido
su existencia, por lo que constituye el área de la patología
digestiva en que más innovaciones se producen.
HP es
un bacilo Gram negativo flagelado que coloniza exclusivamente la mucosa
gástrica. Posee distintos factores de virulencia que le permiten
sobrevivir en el medio ácido, entre los cuales es fundamental la
ureasa, pues hidroliza la urea del jugo gástrico formando amonio,
que neutraliza la acidez local y crea un microclima alcalino que le permite
al germen su supervivencia. El hábitat ideal es el moco gástrico,
con predilección por la mucosa antral. Sólo está presente
en duodeno y esófago cuando existe metaplasia gástrica.
Se trata,
posiblemente, de la infección bacteriana crónica más
común, con una distribución mundial y diferente prevalencia
según el nivel socioeconómico y la edad, admitiéndose
una prevalencia mundial aproximada del 50%, la cual es notablemente superior
en áreas subdesarrolladas. La transmisión en éstas
se produce por vía oral-fecal fundamentalmente, mientras que la
vía oro-oral parece tener una mayor importancia en países
desarrollados.
HP ha
sido reconocido como importante patógeno del tracto digestivo superior.
Se le considera causante de la gastritis crónica tipo B así
como un factor decisivo en el desarrollo de la úlcera péptica,
sobre todo la duodenal, y en el linfoma gástrico de células
B que surge del tejido linfático asociado a la mucosa (linfoma M.A.L.T.).
Se le reconoce así mismo su papel de cofactor, dentro de una etiología
multifactorial, en el desarrollo del adenocarcinoma (ADC) gástrico
de tipo intestinal. En efecto, HP ha sido clasificado por la OMS como factor
carcinogénico probado - tipo I -. Esta relación con la neoplasia
gástrica también es aceptada por parte del Instituto Nacional
del Cáncer de EE.UU., considerándose así mismo a HP
asociado al desarrollo del cáncer gástrico (CG) si bien se
precisan más estudios para confirmar definitivamente esta relación
así como su posible mecanismo patogénico.
También
existen datos que permiten sospechar la implicación de HP en la
patogenia de los linfomas gástricos B tipo MALT. No obstante hay
que distinguir entre estos tipos de malignidad, ya que su patogenia es
diferente.
Existen
dos subtipos principales de HP El tipo I posee el gen Cag A ("cytotoxin
associated gene") expresando la proteína Cag A, así como
la citotoxina vacuolizante (Vac A). El tipo II no las expresa al no poseer
gen codificante.
La expresión
de la proteína Cag A constituye probablemente un factor de virulencia
del germen ; su producción se asocia con cepas ulcerogénicas
y se correlaciona su expresión con la severidad de la inflamación
mucosa. En el CG también es más frecuente la infección
por microorganismos Cag A + Vac A +.
Asociadas
al desarrollo de MALTomas se han encontrado aberraciones genéticas,
demostrándose, por ejemplo, imbalance alélico en dos loci
en los genes supresores de tumores DCC y ADC. Se ha especulado que la respuesta
inflamatoria a la infección sea probablemente la causante del daño
del DNA.
Aspectos epidemiológicos
La incidencia
del CG ha ido disminuyendo en los últimos 50 años, pero,
no obstante, continúa siendo una de las primeras causas de muerte
debidas a neoplasias. Existen diferencias geográficas y socioculturales
por lo que respecta a la incidencia del CG que es mayor en países
en vías de desarrollo y en las clases más deprimidas socioeconómicamente.
Las características epidemiológicas del CG se asemejan por
tanto a las de la infección por HP, que tiene una elevada prevalencia
en las áreas con una mayor incidencia de CG Estudios realizados
con sueros de archivo de pacientes que han sido diagnosticados de CG han
evidenciado una mayor prevalencia de anticuerpos frente a HP que en sueros
de controles. Aunque esto es sugerente de que la infección puede
asociarse al desarrollo de tumor, no puede descartarse sin embargo que
refleje únicamente la existencia de un factor o factores comunes,
por ejemplo nivel socioeconómico bajo, alimentación determinada,
etc.,... que favorecen la coincidencia de ambas patologías.
La infección
precede en muchos años al desarrollo de la neoplasia, existiendo
una correlación más significativa cuanto más antigua
es aquella, así en las zonas de una mayor incidencia de CG la infección
por HP se contrae generalmente en la infancia. Es evidente que el CG se
desarrolla únicamente en una muy pequeña proporción
de personas infectadas y que también afecta a personas sin anticuerpos
frente a HP. Esto sugiere que se requiere además el concurso de
otros factores genéticos o ambientales, por lo tanto se debe considerar
que la infección por HP no es suficiente ni muy posiblemente necesaria
en todos los casos para la carcinogénesis gástrica. Deben
existir otros factores implicados en la etiopatogenia del CG además
de la infección por HP, siendo los factores dietéticos especialmente
importantes.
Bases histopatológicas de la asociación HP-CG
HP produce una gastritis
crónica tipo B -antral, multifocal- que puede, con el concurso de
otros factores genéticos o ambientales sobre todo, evolucionar a
CG pasando por una serie de alteraciones histológicas intermedias,
sucesivas y progresivas, de importancia creciente por lo tanto.
La gastritis autoinmune tipo
A no tiene relación con la infección por HP. Así mismo,
tampoco parece que exista relación de la infección con el
ADC de la zona de cardias.
El 40% aproximadamente de
las gastritis crónicas superficiales se convierten en atróficas
con el paso del tiempo. En la historia natural de la carcinogénesis
gástrica se establece la siguiente evolución : Gastritis
crónica superficial => Gastritis crónica atrófica
(GCA) => Metaplasia Intestinal (MI) => Displasia (leve - moderada - severa)
=> CG. HP desencadenaría pues una cascada de eventos que desembocan
finalmente en el CG, existiendo por tanto mayor probabilidad de desarrollo
de éste cuanto antes se adquiere la infección.
Se encuentra MI y GCA en
el 90% de las piezas quirúrgicas de resección de CG. La prevalencia
de HP en ADC gástricos es, paradójicamente, menor que la
observada en gastritis crónicas. Esto se explica porque al establecerse
una GCA con focos de MI disminuye el aislamiento de HP en la mucosa, puesto
que no coloniza las áreas de MI.
Aunque se ha referido que
la asociación HP - CG quedaría exclusivamente limitada al
ADC de tipo intestinal, actualmente esto se cuestiona, de forma que no
se excluye de dicha relación al ADC de tipo difuso.
Historia Natural de la Carcinogénesis Gástrica
HP y Carcinogénesis
gástrica
Ya se
ha comentado que la infección por HP no es condición suficiente
ni absolutamente necesaria para la carcinogénesis gástrica,
puesto que el CG aparece solamente en una pequeña proporción
de personas infectadas, afectando por el contrario a otras que no poseen
anticuerpos frente a HP. Pero dicho esto, la opinión general es
que HP juega un papel relevante en el proceso y de hecho ha sido reconocido
su potencial carcinogénico por la OMS. Entre los diversos factores
que se han involucrado inducidos por la infección tenemos :
-
Incremento de la cinética
celular, produciendo proliferación epitelial como respuesta a la
degeneración celular provocada bien por el germen o por la propia
respuesta inmunitaria del paciente. Este "turnover" acelerado sensibiliza
las células a la acción de mutágenos, fundamentalmente
exógenos.
-
Alteración de la barrera
mucosa, que facilitaría el acceso a las células epiteliales
de sustancias potencialmente mutagénicas de la dieta.
-
Generación de radicales
libres producidos bien por el metabolismo del germen o por las células
inflamatorias, por ejemplo los neutrófilos, achacándose a
aquellos un efecto mutagénico. Serían contrarrestados por
sustancias con acción antioxidante, como el ácido ascórbico.
-
La hipoclorhidria, consecuencia
de la pangastritis con atrofia mucosa, facilita la colonización
de la cavidad gástrica por gérmenes capaces de inducir la
formación de compuestos nitrogenados con capacidad carcinogénica
: las nitrosaminas. Derivan de los nitratos y nitritos presentes en determinados
alimentos, sobre todo conservas. La vitamina C también actúa
impidiendo la transformación de los nitritos en nitrosaminas, resultando
su presencia en el jugo gástrico protectora de los mutágenos.
La hipótesis
más aceptada del papel del HP en el proceso de carcinogénesis
se basa en la progresión de la secuencia que se ha mencionado en
la historia natural. Es posible que existan capas con diferente potencial
cancerígeno. Aunque se ha sugerido un papel carcinogénico
directo de HP, no se ha demostrado todavía que tenga capacidad mutagénica
per se.
HP y linfoma gástrico
La relación
entre infección por HP y linfoma gástrico se encuentra más
firmemente establecida que en el caso del ADC. Dicha relación causal
se produce a través del estímulo antigénico continuado
que supone la infección crónica por HP. Solamente se ha observado
tejido linfoide en la mucosa gástrica, como respuesta del organismo,
en las gastritis crónicas relacionadas con HP . Este tejido linfoide
puede transformarse en determinadas circunstancias en linfomas MALT .
El diagnóstico
de linfoma gástrico MALT no es fácil, existiendo casos "border-line"
debido a la hiperplasia folicular de la gastritis asociada a HP. Se debe
exigir para el diagnóstico de linfoma la presencia de lesiones linfoepiteliales
y la demostración de monoclonalidad celular. Los linfomas MALT de
bajo grado se caracterizan por presentar grandes folículos linfoides
reactivos a los que se asocia una población neoplásica monoclonal
centrocitoide. Los de alto grado presentan desdiferenciación citológica
con aparición de grandes centroblastos e inmunoblastos.
La erradicación
del germen es capaz de obtener una regresión tumoral de los linfomas
de bajo grado, lo que demuestra que estos tumores son antígeno dependientes
y confirma su origen en la respuesta linfoide a la infección. Dada
la lenta evolución de estos tumores parece razonable ensayar el
tratamiento erradicador como primera medida, al menos en los linfomas de
bajo grado, ya que es mucho menos agresivo que la cirugía o quimioterapia.
Es necesario un seguimiento posterior cuidadoso, con biopsias múltiples
y aplicando técnicas inmunohistoquímicas, para diferenciar
la verdadera curación de una remisión del linfoma.
Indicaciones y Opciones del Tratamiento Erradicador
No existen
dudas en la indicación del tratamiento erradicador (TE) en la enfermedad
ulcerosa péptica duodenal o gástrica, bien se trate de episodio
inicial o recidiva de la enfermedad. Se va utilizando el TE con una mayor
frecuencia en gastritis crónica con metaplasia intestinal, aunque
no esté asociada a úlcera, con mayor motivo si existe displasia,
teniendo presente que ante la persistencia de una displasia severa habrá
de valorarse el tratamiento quirúrgico.
En caso
del linfoma gástrico MALT ya se ha comentado que merece la pena
realizar el TE, sobre todo en los de bajo grado, que es donde se observan
un mayor número de regresiones con dicho tratamiento, siempre con
un seguimiento estrecho del proceso.
Con respecto
a la utilización del TE con la finalidad de una eventual profilaxis
del ADC gástrico, su indicación, fuera de los casos señalados
en gastritis crónica con presencia de MI o displasia, no está
aceptada por el momento. Es primordial la realización de estudios
epidemiológicos y microbiológicos que permitan delimitar
con una mayor precisión el subgrupo de infecciones que tengan mayor
probabilidad de desarrollar degeneración neoplásica.
Las opciones
de TE son muy variadas. La monoterapia se ha descartado por su ineficiencia.
La terapia dual (Omeprazol + Amoxicilina o Claritromicina) tiene una tasa
de erradicación variable, pero baja en comparación con las
pautas que se tienden a utilizar en la actualidad de Omeprazol (20 mgr
x2) asociado a dos antibióticos, uno de los cuales es Claritromicina
(500 mgr x 2) y el otro puede ser o Amoxicilina (1 gr x 2) o bien Tinidazol
(500 mgr x 2). Se administran pues dos dosis/día de cada preparado,
durante una semana. En lugar de Omeprazol pueden utilizarse otros inhibidores
de la bomba de protones : Lansoprazol o Pantoprazol, también en
dos dosis. Con estas pautas se logran unas tasas de erradicación
muy aceptables, del 90% o superiores, dependiendo fundamentalmente de la
sensibilidad a los nitroimidazoles (Metronidazol y Tinidazol), que varía
según áreas geográficas. Si existe constancia de un
elevado porcentaje de resistencias en la zona o fracaso de tratamiento
previo con dicho preparado, se optará por la asociación que
no lo incluya. La importancia del empleo de un antisecretor potente junto
con los antibióticos radica en que al elevar el pH intragástrico
aumenta la vida media y concentración tisular de los mismos, incrementando
su eficacia terapéutica.
La pauta
triple clásica de Bismuto Coloidal + Metronidazol o Tinidazol +
Tetraciclina durante 15 días y la pauta cuádruple, añadiendo
a la anterior Omeprazol, pueden intentarse en caso de fracaso en la erradicación
con las pautas triples descritas previamente, de una semana y que serían
de elección inicialmente. Aquellas cuentan con los inconvenientes
de la necesidad de tomar un gran número de comprimidos al día,
lo que influye en la adhesión del paciente al tratamiento, y la
no rara presentación de efectos secundarios, aunque generalmente
leves.
Es previsible
que el futuro en este tema depare novedades importantes, una de ellas,
de la mayor trascendencia, sería la obtención de una vacuna,
en vías de experimentación en la actualidad. Ello sería
más importante, si cabe, en el caso de países subdesarrollados,
en los que además de ser la infección mucho más prevalente,
tienen una dificultad, compresible fácilmente, para disponer de
tratamientos erradicadores.
Cabe contemplar
la posibilidad de que en el futuro se amplíen las indicaciones actualmente
aceptadas del tratamiento erradicador, en dependencia de conclusiones que
puedan derivarse de los numerosos estudios en curso.
Por último,
el estudio de los factores de virulencia del germen a nivel genético
o bioquímico podría resultar fundamental en el manejo de
la infección por HP, siendo de importancia en factores tales como
la adhesión, la producción de lesiones de la mucosa, el desarrollo
de lesiones potencialmente más graves, en definitiva para detectar
en la infección las características relacionadas con la virulencia
del germen y no su simple presencia, así como en la búsqueda
de vacunas eficaces.
Algunas de las pautas más utilizadas en el tratamiento erradicador
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CLA (500 mg x 2) + AMOX (1gr x 2) + OMP (20 mg x 2), 1 semana.
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CLA (250 mg x 2) + METRON (250 mg x 2) + OMP (20 mg/d), 1
semana.
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CLA (500mg x 2) + METRON (250 mg x 2) + OMP (20 mg x 2),
1 semana.
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BISM (120 mg x 4) + METRON (250 mg x 3) + TETRA (500 mg x
4), 1-2 semanas.
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BISM (120 mg x 4) + METRON (250 mg x 3) + TETRA (500mg x
4) + OMP (20 mg x 2), 1 semana.
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BISM (120 mg x 4) + METRON (500 mg x 3) + TETRA (500mg x
4) + OMP (20 mg x 2), 1 semana.
(El metronidazol puede sustituirse por Tinidazol).
Autor: Dr. E. Garza Trasovares. Servicio de Digestivo
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