• Estadiaje
• Invasión estromal
• Metástasis ganglionares
• Tamaño tumoral
• Tipo tumoral
• Grado tumoral
• Indice pronóstico de Nottinghan (NPI)
• Invasión vascular
• Cinética celular
• Receptores hormonales
• Factores pronósticos auxiliares:   
  

1. Oncogén c-erbB-2
2. Catepsina D   
3. Ki 67   
4. p 53

• Pronóstico del cáncer de mama asociado a embarazo
• Bibliografía
  

El cáncer de mama es el tumor maligno más frecuente de la población femenina española, y representa entre el 23% - 28% de todos los tumores incidentes, si se exceptúa el cáncer de piel no melanoma. Su incidencia en España varía entre 40 y 75 por 100.000 mujeres, según los datos obtenidos por los distintos registros españoles de cáncer de base poblacional. La posibilidad actual de que una mujer española adquiera un cáncer de mama antes de cumplir 75 años se aproxima a un 5%. Esto significa que una de cada 20 mujeres desarrollará un cáncer de mama antes de esa edad. El cáncer de mama constituye la primera causa de muerte por cáncer en mujeres, con una tasa de mortalidad de 28´2 por 100.000, lo que representa el 18,4% del total de muertes por cáncer en mujeres.

La supervivencia depende más de la extensión en el momento del diagnóstico que de la histología. Además, existen una serie de parámetros que han sido valorados como indicadores pronósticos del cáncer de mama, habiendo aparecido muchas revisiones sobre este particular en la literatura (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10).

Exponemos a continuación, algunos de los factores pronósticos más importantes y aquellos que potencialmente pueden influir en el tratamiento del cáncer de mama. Estos factores pueden ser utilizados para dividir el cáncer de mama en aquellos con mejor y peor pronóstico (tabla 1).

Tabla 1. Influencia de varios indicadores pronósticos en el cáncer de mama.

ESTADIAJE:

El estadio del cáncer de mama es esencial en la evaluación del tumor y en la determinación del tipo de tratamiento. El cáncer de mama se clasifica sobre la base de la extensión anatómica de la lesión en cuatro estadios; cada estadio identifica un grupo de tumores que tienen aproximadamente un pronóstico similar.

El estadio del carcinoma es un importante factor pronóstico de la supervivencia (11, 12, 13, 14), y su valoración es crucial en el tratamiento de las pacientes (15, 16). El estadiaje puede ser exclusivamente clínico que está basado en una combinación del exámen clínico y radiológico (17, 11). El exámen clínico debería incluir la evaluación del tamaño, movilidad y cambios asociados en la piel por el tumor primario, valoración del tamaño y movilidad de los ganglios linfáticos regionales y cualquier evidencia de metástasis a distancia.

El estadiaje anatomopatológico, requiere un exámen exahustivo de la pieza , desde el tumor primario hasta los ganglios axilares para confirmar la presencia del tumor y el tamaño de la lesión (11).

El estadio clínico y patológico no siempre se correlacionan. Por ejemplo, los cambios inflamatorios en la piel de la mama no reflejan necesariamente invasión linfática dérmica (carcinoma inflamatorio), y la estimación clínica de la presencia o ausencia de afectación ganglionar es incorrecta en alrededor de un tercio de los casos (18).

El sistema de estadiaje del cáncer de mama basado en una evaluación meticulosa del tumor primario (T), los ganglios linfáticos regionales (N), y las metástasis a distancia (M) fue primeramente propuesta en 1954 (15) por la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC). Las varias combinaciones de las subcategorías de T, N, y M definen cuatro estadios que son designados como I, II, III, y IV en orden ascendente de gravedad, y es conocido como el sistema TNM de estadiaje, que ha sufrido diversas revisiones desde su implantación (19, 20, 21).

INVASIÓN ESTROMAL:

Entre los parámetros morfológicos, la presencia de invasión estromal , es el más importante factor pronóstico ya que el carcinoma "in situ" o no invasivo es casi invariablemente curado por mastectomía. Aunque la identificación de la invasión es de suprema importancia, es también muy útil la determinación de la extensión de la enfermedad "in situ" dentro y fuera del componente invasivo, cuando se contempla la conservación de la mama (22, 23).

METÁSTASIS GANGLIONARES:

1º Metástasis ganglionares axilares:

El número de ganglios axilares positivos es de extraordinaria importancia como factor pronóstico en casos de carcinoma infiltrante tratado con mastectomía. La supervivencia, recidiva, velocidad de la recidiva y fracaso del tratamiento, se correlacionan con el número de ganglios axilares positivos (24). El número de ganglios obtenidos por disección axilar es variable. Cuanto mayor es el número de ganglios identificados, mayor es el número de ganglios positivos (25). Cuando no hay evidencia de metástasis ganglionares, la supervivencia a los diez años es del 76%; la presencia de algún ganglio positivo disminuye la supervivencia al 25%, el 64,5% de ellos con uno a tres ganglios positivos y el 86,5% cn cuatro o más (26).

Por tanto, la presencia de ganglios axilares macroscópicamente tumorales afecta desfavorablemente al pronóstico (27). Sin embargo, las opiniones varían con respecto al significado de las metástasis ocultas o microscópicas (sólo identificadas en cortes rutinarios o secciones seriadas microscópicas).

Algunos estudios (principalmente de Estados Unidos) han sugerido que las pacientes con metástasis ganglionares axilares inferiores a 0,2 cm tienen cifras de supervivencia comparables a las de las mujeres sin metástasis ganglionares (28, 29, 30). Además, las pacientes con ganglios axilares adheridos tienen un pronóstico peor que aquellas con ganglios axilares móviles o no palpables (31).

Los estudios europeos conceden un gran significado pronóstico a la presencia de metástasis axilares microscópicas (ocultas). Friedman y cols. (32) encontraron que la presencia de micrometástasis en los glanglios axilares descubiertos en cortes seriados estaba asociada con un riesgo relativo de metástasis a distancia de un 1,7 en comparación con las pacientes sin metástasis ganglionares axilares, debiendo por ello también ser tomado en cuenta en la manipulación de las pacientes y en la consideración de quimioterapia adyuvante.

En un estudio prospectivo del Grupo de Estudio Internacional del Cáncer de Mama (Ludwig) (28, 36), se señaló que los cortes seriados de adenopatías axilares homolaterales consideradas libres de enfermedad despues de un exámen histológico rutinario revelaron micrometástasis en el 9% de los casos; estas pacientes tuvieron una supervivencia libre de enfermedad y global peor despues de cinco años de seguimiento que las pacientes cuyos ganglios se mantuvieron negativos despues de los cortes seriados.

También, la presencia de micrometástasis se correlacionaba con la existencia de invasión vascular peritumoral y con el tamaño del tumor; tumores con invasión vascular y tamaño mayor de 2 cm., era más probable que tuvieran micrometástasis. Las técnicas de Inmunotinción han sido útiles en detectar metástasis ganglionares pasadas por alto en los cortes de rutina con las técnicas habituales (35). Los estudios por métodos inmunohistoquímicos para la detección de metástasis ocultas tambien han mostrado una más alta recurrencia y peores cifras de supervivencia para las mujeres con carcinoma ductal infiltrante que se convertían en ganglio-positivas como resultado de los estudios especiales (35).

Por tanto, se podría concluir señalando que el exámen patológico de un solo corte ganglionar teñido con hematoxilina-eosina probablemente no sea ya clínicamente defendible. Por ello, mientras la propuesta más óptima para la evaluación de los gánglios linfáticos está en estudio, se aconseja la división del ganglio axilar en filetes de 2 mm. (30), y tinción de los cortes con métodos inmunohistoquímicos (36, 37) y, si es posible, la determinación de las propiedades funcionales del tumor primario (factores de crecimiento, protooncogenes, ploidía, etc.), pensando que todo ello pueda ser útil para identificar a las pacientes con un alto riesgo en el grupo de las ganglio-negativas, pero teniendo en cuenta que algunas de estas técnicas no son de utilización habitual sino más bien como método de investigación y por tanto no se utilizan en la rutina diagnóstica.

2º Metástasis de los ganglios supraclaviculares y de la mamaria interna:

La presencia de metástasis tumoral en los ganglios de la mamaria interna se asocia con una peor supervivencia (16, 40). Las perspectivas son particularmente amenazadoras en las pacientes que tienen metástasis en los ganglios axilares y en los de la mamaria interna. La supervivencia a los cinco años de las pacientes con metástasis solo en los ganglios axilares o en los de la mamaria interna era del 56% y 52% respectivamente, pero bajaba al 24% cuando ambas regiones eran afectadas (41).

La afectación de los ganglios supraclaviculares presagia una perspectiva particularmente amenazadora ya que estos ganglios son generalmente alcanzados después de la invasión de los ganglios axilares o de los de la mamaria interna (42, 43, 44)

Otros hallazgos asociados con un pronóstico desfavorable incluyen la extensión del tumor a los tejidos extranodales en pacientes con tres o menos ganglios metastatizados (45), y la afectación de los ganglios linfáticos apicales (15, 40).

TAMAÑO TUMORAL:

El tamaño macroscópico (diámetro máximo) de las neoplasias primarias infiltrantes se considera como uno de los más importantes factores pronósticos (2, 8) , y junto con la afectación ganglionar constituyen dos de los tres criterios utilizados para el estadiaje. Hay actualmente una relación directa entre tamaño tumoral y la probabilidad de metástasis ganglionares axilares (40); estas metástasis están presentes en el 26% de los tumores de 1 cm. o menos de diámetro, comparado con el 78% en los de más de 10 cm. de diámetro. Las pacientes en las que el tumor es de 2 cm. o menos de diámetro máximo tienen un pronóstico y una supervivencia significativamente mejor comparada con las pacientes con tumores más grandes (46).

Por tanto, la indicación del tamaño tumoral debe de ser considerada obligatoria en los informes anatomopatológicos de patología quirúrgica mamaria.

TIPO TUMORAL:

Los carcinomas de mama han sido divididos en dos tipos: de pronóstico favorable y de pronóstico desfavorable (47). El tipo de tumor, aunque importante, no influye en el estadiaje del tumor. Ciertos tipos de carcinoma de mama - medular, tubular, mucinoso (coloide), y carcinoma adenoide quístico - son cánceres de bajo grado y asociados con una baja frecuencia o incluso ausencia de metástasis ganglionares axilares y con un relativo buen pronóstico. Los carcinomas pobremente diferenciados, en anillo de sello, carcinoma inflamatorio, así como los carcinosarcomas son generalmente considerados como neoplasias agresivas. Uno de los carcinomas de mama más agresivos es el carcinoma inflamatorio con una supervivencia a los cinco años de sólo el 11%. Sin embargo con la utilización de la quimioterapia, las cifras de supervivencia de pacientes con carcinoma inflamatorio puede mejorar. Como regla, los carcinomas de bajo grado tienen un mejor pronóstico que los carcinomas de alto grado.

GRADO TUMORAL:

El grado tumoral es otro indicador pronóstico importante aunque no sea utilizado como parámetro en el estadiaje del tumor. Ya incluso en la década de 1920 (48, 49) y de 1930 (50), se demostró una clara asociación entre grado tumoral y supervivencia. En 1950, Bloom (51, 52) revisó la literatura examinando los diversos sistemas de graduación utilizados y propuso un método que valoraba tres factores: 1º) el grado de formación de túbulos, 2º) regularidad en el tamaño, forma y carácter de tinción del núcleo, y 3º) hipercromasia nuclear y actividad mitótica. Basado en la evaluación subjetiva de estos hallazgos, los tumores fueron clasificados como de bajo, moderado, o alto grado de malignidad.

Años más tarde, Bloom y Richardson (53) proporcionaron una versión modificada del sistema de graduación, el cual utilizaba un sistema de calificación. A cada uno de los tres factores anteriormente señalados se les asignó una valoración de 1 a 3, correspondiendo a su presencia en leve, moderado o marcado grado. Por tanto podía ser alcanzada una calificación total de 3 a 9 por un determinado tumor. Una calificación de 3 a 5 etiquetaba a los carcinomas como un tumor de grado I (bien diferenciado), 6 o 7 como grado II (moderadamente diferenciado), y 8 o 9 como grado III (poco diferenciado).

Posteriormente, Elston (54-57) en un intento de mejorar el aspecto objetivo del sistema de graduación, propuso una modificación del método de Bloom y Richardson (55, 57). Además, señaló que la graduación sólo se podía realizar en carcinomas ductales infiltrantes y no en los tipos especiales de carcinoma ductal infiltrante (carcinoma coloide, medular, etc.).

Finalmente, Helpap (58) ha propuesto una modificación del método de Bloom y Richardson para incluir los hallazgos nucleolares tales como su frecuencia, tamaño, número y localización.

Por todo ello, es obvio que el sistema de graduación está aún en evolución y por tanto no se ha llegado todavía al sistema ideal.

EL INDICE PRONOSTICO DE NOTTINGHAN (NPI):

Este índice está basado en que las más importantes características pronósticas de un tumor son: su tamaño, el grado histológico y el estado de los ganglios linfáticos. Con estos datos el grupo de Nottinghan (59) ha elaborado el Indice Pronóstico de Nottinghan (NPI). La fórmula para obtener este índice es la sisguiente:

NPI = 0,2 x tamaño tumoral (cm.) + estadio de los ganglios linfáticos (1, 2, 3) + grado tumoral (1, 2, 3).

El valor más inferior del NPI, tiene el mejor pronóstico.

INVASIÓN VASCULAR:

Los vasos sanguíneos y los linfáticos de alrededor de un carcinoma ductal infiltrante pueden estar invadidos por células tumorales. Su identificación es importante ya que tiene un significante valor de predicción sobre recurrencia local precoz y metástasis distantes (60, 61, 62, 63, 64, 65), indicando también una mayor probabilidad de fracaso terapeútico (61, 66).

A causa de la variación interobservador que existe en la identificación de invasión vascular o linfática por células tumorales en cortes teñidos con hematoxilina-eosina (67), se han utilizado para confirmar este hallazgo técnicas de inmunotinción para antígeno relacionado con el Factor VIII, Ulex europeus, CD 31 ó CD 34 (60, 68, 69), que tiñen las paredes vasculares.

CINÉTICA CELULAR:

Como parámetro pronóstico, el análisis de la cinética celular de los carcinomas de mama tiene la ventaja de ser cuantificable, objetivo, independiente del estado de los ganglios axilares y aplicable a las pacientes ganglio-negativas (70, 71). Esta característica puede ser evaluada por medio de marcaje con Timidina o por análisis del ADN por citometría de flujo. El índice de marcaje con Timidina (IMT) indica la proporción de células que están en la fase S dentro del tumor. En general, los carcinomas de bajo grado, tienen un IMT bajo, mientras que los carcinomas con IMT alto tienen un potencial para crecer rápidamente y recidivar precozmante. El IMT se correlaciona poco con el estadio clínico del tumor, inversamente con el contenido de receptores estrogénicos (72, 73), y directamente proporcional al grado histológico (74). Sin embargo, dado el pequeño número de pacientes y el corto seguimiento que se lleva con esta técnica, hace que todavía se obtengan resultados diversos (75).

Las células en fase S también pueden ser identificadas utilizando la citometría de flujo (76). La fracción de la fase S (FFS) determinada por citometría de flujo es considerada generalmente equivalente al IMT. Además de proporcionar el valor de la FFS, la citometría de flujo puede suministrar también el índice de ADN, comparando el contenido de ADN de las células tumorales con el de las células benignas.

La citometría de flujo se puede aplicar también en tejido incluído en parafina, permitiendo poder realizar estudios retrospectivos de material archivado. En comparación con el IMT, la citometría de flujo proporciona un análisis automatizado y más rápido de la cinética celular, además de poder ser también determinada la ploidía del tumor.

La ploidía celular y la FFS se ha comprobado que son importantes indicadores pronósticos que pueden ayudar a seleccionar pacientes que puedan beneficiarse de un tratamiento sistémico, sin embargo, el periodo libre de enfermedad y la supervivencia de las mujeres no es significativamente diferente en base a la ploidía celular (75, 77, 78). Por tanto, la ploidía y la FFS por citometría de flujo parecen tener un dudoso significado clínico en mujeres ganglio-positivas (77).

Con todo, estas técnicas para la determinación de la cinética celular son estudios que generalmente están limitados todavía a trabajos de investigación, aunque últimamente están pasando a ser empleadas en la práctica habitual de algunos laboratorios de Anatomía Patológica.

RECEPTORES HORMONALES:

La determinación de receptores estrogénicos (RE) y de progesterona (RP) en las biopsias de carcinomas infiltrantes antes del comienzo de las medidas terapeúticas, se ha hecho una práctica habitual en el tratamiento de pacientes con carcinoma de mama. La utilidad clínica de los receptores hormonales fue sospechada hace ya unos 15 ó 20 años (79, 80); posteriormente se confirmó su correlación con el grado tumoral (81).

Aproximadamente del 55% al 65% de los carcinomas primarios de mama y del 45% al 55% de sus metástasis son receptores estrogénicos positivos (RE+). También se ha demostrado que responden a la administración de terapia hormonal entre el 55% y el 60% de las mujeres con tumores RE+ y alrededor del 8% de las mujeres con receptores estrogénicos negativos (RE- ) en el tumor. Además, los tumores RE- muestran una mejor respuesta a las quimioterapias citotóxicas. Los tumores que son mejor diferenciados son más probablemente RE+ y tienen un pronóstico relativamente mejor (82).

Aproximadamente del 45% al 60% de los cánceres de mama primarios y metastásicos contiene RP. La presencia de RE y RP en el mismo tumor aumenta la probabilidad de respuesta a los tratamientos hormonales desde un 55% observado en pacientes con tumores RE+, a un 75% y 80% (80, 83). Los receptores de progesterona son pues al menos tan valorables como los receptores de estrógenos para predecir la conducta de los carcinomas de mama, y la pérdida de RP por las células tumorales está asociada con peor pronóstico (84). También se ha observado una fuerte correlación entre el grado histológico y los receptores hormonales (85, 86). Por tanto, en la actualidad, la determinación de RE y RP se considera uno de los más importantes datos del tumor para ser valorados; sus resultados se utilizan para tomar decisiones terapeúticas y son considerados como indicadores pronósticos independientes (87).

FACTORES DE PRONOSTICO AUXILIARES:

Actualmente, el tratamiento de las pacientes con carcinoma de mama está basado principalmente en el estadio del tumor en el momento del diagnóstico, número de ganglios axilares con metástasis , tamaño tumoral y estado de los receptores de estrógenos y de progesterona. El grado tumoral y otros factores como el estudio de la ploidía y la fracción de la fase S también han sido utilizadas. Con todo, es prácticamente imposible determinar el curso de la enfermedad incluso en pacientes sin evidencia de metástasis en ganglios axilares. El tumor recidivará en aproximadamente el 30% de las mujeres ganglio-negativas, y algunos autores han propuesto que todas las pacientes, incluso aquellas que son ganglio-negativas reciban terapia adyuvante sistémica (88). Sin embargo, ya que esta terapia no está desprovista de riesgos (89), se ha convertido en un objetivo importante en la investigación del cáncer de mama, la identificación de biomarcadores que puedan separar a las pacientes con buen pronóstico de aquellas que necesiten terapia adicional ya que lo más probable es que desarrollen recidivas y metástasis y por tanto sean quienes más probablemente se beneficien de la terapia adyuvante.

En la actualidad no hay ningún biomarcador - material elaborado exclusivamente o en cantidades anormales por las células cancerosas - que sea único para el carcinoma de mama. Sin embargo hay varios marcadores que han mostrado ser esperanzadores como factores pronósticos. La aplicación de una variedad de anticuerpos monoclonales junto con los otros parámetros establecidos constituyen una ayuda en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento del carcinoma de mama (5, 90, 91).

Entre los anticuerpos monoclonales destacamos los siguientes:

Oncogen c-erbB-2 (HER-2/neu o HER 2):

El oncogen c-erbB-2 es un oncogen del cromosoma 17 que codifica una proteína de membrana de 185 kD. Se ha observado que está amplificada en alrededor del 30% de los carcinomas de mama y se ha llegado a la conclusión de que es un factor pronóstico de la supervivencia total y del periodo libre de enfermedad en pacientes con cáncer de mama y ganglios linfáticos positivos (92, 93). La expresión de esta proteína ha sido asociada con un pobre grado histológico (94), extensión a ganglios axilares y número de ganglios afectados (92); además, la amplificación del oncogen HER-2 se correlaciona con la ausencia de receptores estrogénicos y de progesterona (95).

También se ha comprobado en algunos estudios (96) la relación con cada uno de los elementos (patrón arquitectural, atipia nuclear y número de mitosis) del grado histológico. Incluso si un tumor primario no expresa la proteína

c-erbB-2, las subsiguientes metástasis pueden expresar la proteína; por el contrario, si un tumor primario expresa dicha proteína, esta capacidad se mantiene en todas las metástasis del tumor (97).

Catepsina D:

La catepsina D es producida y secretada por las células canceroasa mamarias. Es uno de los últimos marcadores que están siendo actualmente evaluados como indicador pronóstico (98). Su sobreexpresión parece estar asociada con una conducta tumoral agresiva y un intervalo libre de enfermedad acortado.

La relación de la catepsina D con la proteína c-erbB-2 y con la amplificación del oncogen c-myc fue estudiada por Brouillet y cols. (99) y determinaron que la catepsina D no se correlaciona con la expresión del oncogen HER-2, pero sí con la amplificación del oncogen c-myc. La expresión de c-myc está generalmente relacionada con la proliferación celular, resultando que las pacientes en las que el ADN del tumor muestra un c-myc amplificado tienen un periodo de supervivencia acortado (100, 101).

Ki 67:

El antígeno Ki 67 identifica las células proliferantes dentro de un tumor, y por tanto cuanto mayor es su presencia, más agresivo es el tumor. La positividad del Ki 67 se correlaciona con el grado de diferenciación tumoral, invasión vascular, metástasis en ganglios linfáticos, y se relaciona inversamente con la presencia de receptores hormonales (102, 103, 104).

P 53:

El gen p53 se localiza en el cromosoma 17 y se cosidera un regulador negativo del crecimiento celular. Sus mutaciones constituyen la alternativa genética más frecuente en neoplasias malignas. La mutación de p53 se considera un factor de mal pronóstico por determinar pérdida de la función supresora, activación del crecimiento celular y aumento del riesgo de progresión de la neoplasia. La forma mutante de la proteína p53 se acumula en el núcleo celular, donde puede detectarse por técnicas de inmunohistoquímica sobre tejido incluído en parafina (102, 103, 104).

Pronóstico del cáncer de mama asociado a embarazo:

El carcinoma de mama asociado a embarazo se define clínicamente como un carcinoma diagnosticado simultáneamente, o bien dentro del primer año después del embarazo. Parece ser que estos carcinomas crecen a pesar, más bien que a causa, del embarazo (105), presentándose con igual frecuencia en los tres trimestres de la gestación (105). Tradicionalmente, se ha pensado que, los carcinomas de mama asociados a embarazo tienen un pronóstico similar o peor comparado con los cánceres no asociados a embarazo (106, 107, 108, 109). Sin embargo, parece ser que un retraso en el diagnóstico y tratamiento, pueda ser el responsable de los estadios más altos de los carcinomas de mama asociados a embarazo en el momento de su presentación; además, alrededor de un 70% de estos carcinomas son RE- (105) proporcionando una adicional evidencia sobre el hecho de que los carcinomas de mama asociados a embarazo tienden a ser más agresivos.

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Autor: Jesús Javier Vera Alvarez. Jefe del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital General "San Jorge". Huesca.